叉头框（FOX）转录因子家族是调控肿瘤发生发展的关键分子群体，其中叉头盒C1（FOXC1）因参与肿瘤细胞增殖、迁移及侵袭等核心过程，成为近年来三阴性乳腺癌（TNBC）的研究热点。现阶段，在治疗手段有限的TNBC中，FOXC1蛋白表达检测能为临床诊疗带来哪些关键指导意义？我们接着看！
一、FOXC1表达在三阴性乳腺癌中“富集”，辅助亚型鉴别！
乳腺癌根据分子/病理特征可分为Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型和TNBC四大亚型。
复旦大学附属肿瘤医院近期大规模研究发现，FOXC1在不同亚型乳腺癌中的表达差异显著（抗体号EPR20685），三阴性乳腺癌（TNBC）中阳性率高达77.84%（阳性染色≥1%），其中，91.67%为中高表达（阳性染色≥10%）；而激素受体阳性的Luminal亚型中其表达率极低（＜10%），且多为弱表达。HER2阳性型乳腺癌的FOXC1表达率介于两者之间（25.91%），但同样以弱表达为主。因此，FOXC1表达与激素受体状态呈负相关，Luminal亚型中FOXC1表达病例往往伴随ER/PR阴性或者低表达。
文章总结道，与其他分子亚型相比，FOXC1是一种相对特异性标志物，在TNBC中表达频率最高，其在预测TNBC与其他亚型的鉴别中展现出较好的诊断效能[1]。
展开剩余89%图1 复旦大学附属肿瘤医院近期大规模研究报道
《免疫组织化学在乳腺病理中的应用共识（2022版）》也提到，三阴性或分子分型为基底型的乳腺癌与其他组织来源肿瘤的鉴别非常困难。近年发现了一些在三阴性和基底型乳腺癌中高表达的分子，如SOX10、FOXC1和TRPS1等，可为三阴性乳腺癌的鉴别诊断提供帮助[2]。
图2 共识提出FOXC1蛋白辅助三阴性乳腺癌诊断
二、FOXC1蛋白广泛表达，与TNBC等肿瘤预后不良相关
研究表明，FOXC1表达功能获得是恶性肿瘤的常见特征，已经在超过16种癌症中被证实（包括三阴性乳腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、胃癌等），与肿瘤侵袭转移及不良预后密切相关[3]。
图3 FOXC1表达与肿瘤不良预后相关
江苏省中医院的一项研究分析159例不同亚型乳腺癌的FOXC1表达情况，发现其在TNBC中表达率高达87.27%，与非TNBC存在显著差异，是区分TNBC与其他亚型的相对特异性标记物；在TNBC中，FOXC1的表达多发生于较为年轻的患者（13/14），也好发于组织学分级更高（3级）的乳腺癌中，与组织学类型有相关性。此外，文章还提到，多项研究表明FOXC1在乳腺癌中高表达，尤其是在基底样乳腺癌中，其增强了肿瘤细胞的增殖和迁移能力，与肿瘤的侵袭性生物学行为和不良预后密切相关[4]。
图4 江苏省中医院的研究数据
除了TNBC之外，关注其他肿瘤患者，有报道FOXC1高表达与结直肠癌（转移、总生存/无复发生存差）、肺癌（总生存差、远处转移）、胃癌（淋巴结转移）、肝癌（总生存差、复发）、子宫内膜癌（总生存差）、宫颈癌（侵袭、转移、复发、总生存差）、食管癌（转移、总生存差）等均有一定关系[3]。也提示这类患者需要更为积极的临床管理策略。
图5 FOXC1蛋白表达与癌症的关系
三、FOXC1蛋白表达为卡培他滨等药物治疗带来指导
FOXC1最核心的临床价值在于为TNBC的治疗选择提供精准指导，例如在卡培他滨等药物的使用中表现突出。
针对辅助治疗，GEICAM_CIBOMA三期临床试验分析705例TNBC患者显示[5]，拉晶交流群TNBC中非基底样乳腺癌（non-BLBC）患者亚型且FOXC1低表达的患者，接受卡培他滨辅助治疗后，在远处无复发生存（HR=0.44，95% CI 0.25-0.76，P=0.003）、无病生存（HR=0.47，95% CI 0.28-0.78，P=0.003）和总生存（HR=0.48，95% CI 0.24-0.96，P=0.038）方面均获得显著获益，且这种预测价值独立于Ki-67等其他指标。而FOXC1高表达的BLBC亚型患者，从卡培他滨治疗中获益有限（HR=0.82，95% CI 0.55-1.22，P=0.323），提示这类患者可能需要更强化的化疗方案或靶向治疗。
图6 GEICAM_CIBOMA三期临床试验分析结果
此外，还有中国医学科学院药物研究所的研究证实，低表达FOXC1的细胞对多柔比星更敏感，高表达FOXC1的细胞则表现出耐药性，说明FOXC1表达与TNBC对多柔比星的耐药性相关[6]。
图7 FOXC1过表达与多柔比星（Dox）耐药相关
在新辅助化疗（NACT）领域，FOXC1同样是可靠的疗效预测标志物。复旦大学附属肿瘤医院的研究发现[7]，FOXC1的表达与AR的表达呈负相关。AR阳性（AR≥10%）TNBC患者接受新辅助化疗（NACT）与疗效较差相关。而FOXC1也是TNBC患者NACT后pCR的独立预测因子，FOXC1阳性患者的pCR率远高于阴性患者，且在AR阳性TNBC亚组中，FOXC1表达者仍显示出与NACT疗效的关联。表明，FOXC1在TNBC患者及AR阳性TNBC患者中的表达，可作为评估新辅助化疗（NACT）疗效的预测标志物[7]。
此外，基因组分析显示，FOXC1阴性的AR阳性TNBC患者中，PI3K/AKT/mTOR通路突变比例更高（47.73%），这类患者可能从PI3K和AKT抑制剂治疗中获益，也为精准靶向治疗提供了方向。
图8 FOXC1蛋白表达关于新辅助化疗（NACT）的研究
图9 文章部分截图
众所周知，现阶段，TNBC治疗选择有限且预后较差，临床诊断和治疗过程中往往遇到痛点，而FOXC1蛋白表达与TNBC关系的明确，为其精准分型和预后判断提供了新工具，也是临床关注的重点内容。我司推出“FOXC1蛋白表达检测”以及“AR蛋白表达检测”，采用IHC方法学检测，能够为三阴性乳腺癌乃至实体瘤患者带来更多的诊治信息！
参考文献：
[1]Li M , Lv H , Zhong S ,et al.FOXC1: A Specific Biomarker for Triple-Negative Breast Cancer Diagnosis and Classification[J].Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2022, 146(8).DOI:10.5858/arpa.2021-0039-OA.
[2]柳剑英等，免疫组织化学在乳腺病理中的应用共识（2022 版）[J]. 中华病理学杂志，2022, 51 (9): 803-811. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20220625-00550.
[3]Gilding LN, Somervaille TCP. The Diverse Consequences of FOXC1 Deregulation in Cancer. Cancers (Basel). 2019 Feb 5;11(2):184. doi: 10.3390/cancers11020184. PMID: 30764547; PMCID: PMC6406774.
[4]王双双,李惠,司海鹏,等.FOXC1在不同分子亚型乳腺癌中的表达及与临床病理特征的相关性研究[J].诊断病理学杂志, 2023, 30(6):533-536.DOI:10.3969/j.issn.1007-8096.2023.06.004.
[5]Rojo F, Taylor CR, Barrios C, Torrecillas L, Ruiz-Borrego M, Perez-Buira S, Bines J, Guerrero-Zotano A, Garcia-Saenz JA, Torres R, de la Haba-Rodriguez J, Ayala F, Gomez H, Llombart A, Rodriguez de la Borbolla M, Baena-Cañada JM, Barnadas A, Calvo L, Herranz J, Rincon R, Caballero R, Bermejo B, Ray PS, Martin M; GEICAM_CIBOMA Clinical Trial Group. FOXC1 Expression Predicts Capecitabine Efficacy in Patients with Triple-Negative Breast Cancer from the GEICAM_CIBOMA Trial. Clin Cancer Res. 2025 Sep 2;31(17):3715-3724. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-0338. PMID: 40569606; PMCID: PMC12402780.
[6]Zheng XJ, Li W, Yi J, Liu JY, Ren LW, Zhu XM, Liu SW, Wang JH, Du GH. EZH2 regulates expression of FOXC1 by mediating H3K27me3 in breast cancers. Acta Pharmacol Sin. 2021 Jul;42(7):1171-1179. doi: 10.1038/s41401-020-00543-x. Epub 2020 Oct 14. PMID: 33057161; PMCID: PMC8209002.
[7]Li M, Zhou S, Lv H, Cai M, Shui R东南亚人妖, Yang W. Neoadjuvant chemotherapy response in androgen receptor-positive triple-negative breast cancer: potential predictive biomarkers and genetic alterations. Breast Cancer Res. 2025 Mar 20;27(1):41. doi: 10.1186/s13058-025-01994-y. PMID: 40114215; PMCID: PMC11927354.
发布于：江苏省